Es schützt vor vorzeitigem Zelltod, kann aber auch Krebszellen wachsen lassen: Das Protein Gab1 steht im Zentrum eines gemeinsamen neuen Forschungsprojekts von Physikern und Tumorbiologen der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU). Die Forscher wollen verstehen, wie das Protein bei der Signalverarbeitung in Zellen mitwirkt und welche genauen Folgen eine Fehlfunktion für den Menschen haben kann. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert das Projekt für drei Jahre mit rund 420.000 Euro.
In einer Zelle werden gleichzeitig Hunderte von Signalen verarbeitet. Diese führen dann zum Beispiel zum Zellwachstum, zur Zellteilung oder zum programmierten Zelltod. Eine besondere Rolle spielt dabei das Protein Gab1, das wie eine molekulare Kommunikationszentrale arbeitet, die die Signale auffängt, verarbeitet und dann weiterleitet. Das geschieht, indem andere Signalproteine an Gab1 andocken und so in der Zelle bestimmte Signale verrechnet und biologische Reaktionen ausgelöst werden. Ein Beispiel: „Erfährt eine Zelle Stress, etwa durch UV-Strahlung oder Hitze, kann der Gab1-Proteinkomplex eine Art Überlebenssignal senden, damit die Zelle nicht gleich stirbt“, erklärt der Biophysiker Prof. Dr. Jochen Balbach von der MLU, der das DFG-Projekt gemeinsam mit dem Tumorbiologen Prof. Dr. Stephan Feller vom Institut für Molekulare Medizin leitet. Wie diese Signalverarbeitung innerhalb der Zelle auf Proteinebene vor sich geht, ist bisher weitgehend unerforscht.
„Lange Zeit galt das klassische Dogma, dass sich aus der Struktur eines Proteins seine Funktionsweise ableiten lässt“, so Balbach. Das Protein Gab1 gehört jedoch zu der Klasse der intrinsisch ungeordneten Proteine, die über keine dauerhaft feste Struktur verfügen. Je nach Bindungspartner verändert sich die Struktur – und damit auch die Funktionsweise des Proteins sowie die Art der Signalverarbeitung innerhalb der Zelle. „Gab1 ist eines von sehr vielen ungeordneten Proteinen, die sich im menschlichen Körper befinden. Diese machen etwa 30 Prozent aller Proteine aus und werden mit einer Reihe von Erkrankungen, etwa der Entstehung von Tumoren, in Verbindung gebracht“, sagt Stephan Feller. Deshalb sei ein besseres Verständnis der Wirkweise von ungeordneten Proteinen notwendig, auch um daraus Konsequenzen für mögliche Therapien von Krankheiten zu ziehen. Die Arbeitsgruppe von Stephan Feller arbeitet dabei schon länger an Projekten rund um das Gab1-Protein und den Gab1-Grb2-Komplex.
„Tumorzellen missbrauchen die Signalmechanismen des Gab1-Proteins für ihre Zwecke, beispielsweise bei der Zellmigration, also dem Wandern von Zellen. Das ist ein entscheidender Vorgang in der Metastasenbildung“, erklärt Feller. Wenn diese Mechanismen besser erforscht seien, biete das eventuell Ansätze, zielgerichtete Therapien gegen Tumoren zu entwickeln, die das gesunde Gewebe weitgehend intakt lassen. Die Arbeitsgruppe von Feller analysiert dabei unter anderem die Interaktion zwischen den Proteinen Gab1 und Grb2, die in E. coli-Bakterien und humane Zellen hergestellt werden.
Die Arbeitsgruppe von Jochen Balbach wird im Projekt vor allem neue Studien zur Struktur von Gab1 liefern und versuchen, die Methoden zur Proteinstrukturanalyse weiterzuentwickeln. Dabei kommen modernste Kernspinresonanz-Spektroskope (NMR) zum Einsatz, mit deren Hilfe sich die dreidimensionale Struktur eines Proteins in atomarer Auflösung bestimmen lässt. Im weiteren Verlauf des Projekts analysieren die Forscher dann nicht nur das Gab1-Protein, sondern den gesamten Proteinkomplex inklusive verschiedener Bindungspartner.
Aus den für Gab1 gewonnenen Erkenntnissen wollen die Forscher im Idealfall grundlegende Prinzipien der Strukturbildung für alle intrinsisch ungeordneten Proteine entwickeln. Diese Prinzipien seien, so Feller weiter, nicht nur mit Blick auf Proteine von großer Bedeutung, sondern auch für das Verständnis der Funktionsweise von Zellen im Allgemeinen.